Механизмы действия индукторов ангиогенеза — Медицина в вопросах и ответах: все что нужно знать о медицине

Механизмы действия индукторов ангиогенеза




Связывание ростового фактора с рецептором стимулирует гид­ролиз (с помощью фосфодиэстеразы) фосфатидилинозитол 4,5 дифосфата, одного из инозитоловых липидов, локализованных на внутреннем листке плазмалеммы. В результате формируются диаглицерол и инозитолтрифосфат, которые действуют как вторич­ные мессенджеры, модулирующие изменения ионного состава клеток. Диаглицерол увеличивает цитоплазматический pH, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума (72,196). Из-за фосфорилирования связанных с мик­ротрубочками протеинов и винкулина F-актин отшепляется от микротрубочек и от мест связывания на плазмалемме. ЭК при этом приобретают миграционный клеточный фенотип (188).


Предполагается, что рецепторы к СА располагаются на плазмалемме ЭК близко друг к другу так, что при их связывании они вза­имодействуют и стимулируют эндотелиоциты микрососудов к пролиферации (236). Увеличение содержания в цитоплазме ионов кальция и водорода является обязательным для перехода ЭК к «синтезу ДНК в ответ на действие митогенов. Другой возможный путь инициации пролиферации — изменения в клеточной мембра­не, реализующиеся с помощью фосфатидилхолина или протеазы (196).


Высокоаффинные рецепторы к ФРФ идентифицированы как се­мейство связанных с мембранами тирозин-киназ. Каждый рецеп­тор может связывать по крайней мере несколько ФРФ, часто с аналогичной аффинностью. Однако для того, чтобы присоеди­ниться к тирозин-киназе ФРФ должен вначале связаться с гепаран-сульфатом, который обеспечивает трансдукцию (преобразование) сигнала. Действительно, in vitro в ответ на действие ФРФ отмечает­ся быстрое возрастание процесса фосфорилирования тирозина в белках. Фосфорилирование тирозина в белках наблюдается в ЭК эмбриона, но не у взрослого индивида (318).


Непосредственную передачу сигнала от митогена внутрь клетки осуществляют некоторые трансмембранные белки, структура кото­рых интенсивно изучается. Так, обнаружен связывающийся с ламинином протеин, вовлеченный в передачу сигнала от внеклеточного матрикса в клетку через цитоскелетные структуры. Он оказался связанным с плазматической мембраной и локализу­ется там же, где присоединены актиновые микрофиламенты (438).


Высказано предположение, что ЭК реагируют только на опреде­ленный уровень концентрации СА. Об этом свидетельствуют следующие факты: 1) цитоподии ЭК вытягиваются только на той сто­роне, откуда диффундирует СА, 2) ЭК двигаются в направлении стимула, 3) начало образования новых сосудов определяется рас­стоянием до источника СА (62). Возможно, что ЭК поглощает СА, уменьшая его концентрацию для соседних эндотелиоцитов, либо дает сигнал близлежащим клеткам, блокируя их реакцию. Не иск­лючено, что СА вызывает лишь перемещение цитоплазмы эндоте­лиоцитов, делая их более чувствительными к другим ростовым факторам тканей (7).


Во время воздействия СА при последующей миграции ЭК воз­можно повреждение плазмалеммы с освобождением через образу­ющиеся отверстия факторов роста (271). СА, к примеру, трансформирующий ростовой фактор-бета, часто вызывают не оп­ределяемые биохимические изменения интерстициального матрикса (232, 301).


Конечным результатом каскада реакций, запускаемых в резуль­тате взаимодействия СА со своим рецептором, является синтез и выделение во интерстициальный матрикс протеаз. Ферменты, свя­занные с растворением внеклеточного матрикса, входят в семейст­во нейтральных матриксных металлопротеаз. Большинство тканевых металлопротеаз образует довольно прочные комплексы с тканевым ингибитором металлопротеаз. Ангиогенный фактор, стимулирующий ЭК, отделяет ингибитор от фермента. Он дейст­вует только на ЭК микрососудов. Влияние его на ЭК обладает вы­раженным синергизмом с ФРФ. Уровень ангиогенного фактора, стимулирующего ЭК, в плазме крови имеет четкую корреляцию с выраженностью в организме ангиогенеза, образования костей и интенсивностью эмбрионального роста (310). Металлопротеазы играют важную роль и в процессах ремоделирования сосудистой стенки (146).


Общепризнано, что урокиназный тип активатора плазминогена и его ингибитор-1 имеет важное значение в регуляции ангиогене­за. Выделение протеаз эндотелиоцитами сопровождается синтезом их ингибиторов в окружающих клетках, что предупреждает васкуляризируемую ткань от избыточного протеолиза (218).


Прямая миграция ЭК по направлению к ангиогенному стимулу служит первым клеточным ответом в каскаде событий, ведущих к образованию новых кровеносных сосудов. При этом ЭК экспрессируют специфический миграционный фенотип, который выявлен на уровне экспрессирования лектин-связывающих гликопротеинов. В контактноингибированном монослое экспрессия указанных гликопротеинов исчезает. Сурамин, который ингибирует миграцию ЭК, блокирует экспрессию миграционного фенотипа ЭК (58). В мигрирующих ЭК микрососудов обнаруживаются активатор плаэминогена урокиназного типа и его ингибитор-1 (324, 325).